阿诺医药：PI3K三大家族，大家都了解吗？

在阿诺医药的产品管线中，有一款名为buparlisib (AN2025)的产品，是一款处于全球注册性试验阶段的泛PI3K抑制剂，已经在II期临床试验已显示出该产品强大的抗肿瘤疗效，buparlisib与紫杉醇联用将中位总生存期提高到十个月以上，目前buparlisib联合紫杉醇用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的全球多中心III期临床试验（研究名称BURAN）已于中国上海东方医院成功完成首例患者给药。


作为一款泛PI3K抑制剂，就不得不说一下PI3K。PI3K可根据其结构和底物特异性分为三个主要类别（I、II 和 III 类）。I 类 PI3K 又分为IA类和IB类两个主要亚类，是与人类癌症最相关的类型；II 类 PI3K 有助于调节膜运输，包含三种同工型：PI3K-C2α、PI3K-C2β和 PI3K-C2γ；III 类PI3K VPS34与作为调节亚基的膜相关VPS15 形成异二聚体，主要在内吞、吞噬和胞内运输中起作用。


PI3K激活发生在质膜上，其激活是通过与RTK、RAS和膜上C-末端的磷酸化基序相互作用而介导的。PI3K作为胞内脂质磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化。在膜脂代谢过程中，PI3K催化PI-4-P(PIP)生成PI-3，4-P2(PIP2)，催化PI-4，5-P2(PIP2)生成PI-3，4，5-P3(PIP3)。这些与膜结合的PI-3-P为多种信号转导蛋白提供了锚定位点，进而介导多种下游信号通路，例如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。


而因为PI3K分类多样，且同类别也有一定的亚类，在不同组织中的表达情况差别很大，且突变主要集中在p110α亚基上，但由于PI3K下游的信号通路极其复杂，单纯抑制某种PI3K亚型可能会由于肿瘤细胞内的代偿机制而产生耐药。这也是开发一款泛PI3K的抑制剂的挑战之一。综合看来，目前阿诺医药关于泛PI3K抑制剂buparlisib的研发，已经处于不错的研发地步。而且阿诺医药也预期buparlisib将可成为治疗复发性或转移性HNSCC 的同类首创药物，所以即使有困难，也是势要攻克的。事实上，人类在挑战癌症的道路上一直充满艰难险阻，但只有不断向前，才能真正达到“将癌症变成一种慢性疾病乃至治愈”的一天。